食管癌是内行第七大常见癌症，主要分为腺癌和鳞状细胞癌（SCC），主要的组织学类型因地区而异。在好意思国等西方国度，腺癌更为普遍，而在东亚国度，SCC 更常见，在日本占病例的 86%。尽管在西方东说念主群中腺癌呈高涨趋势，但在内行 SCC 仍占食管癌病例的大部分。细胞毒性化疗是主要的调治技能，而 EGFR、FGFR、PI3K 或 CDK4/6 等靶向调治显现出初步疗效信号，但尚未取得监管部门的批准。最近，免疫检查点扼制剂（ICI）显现出调治后果，其单药疗法或长入疗法已获批用于晚期食管 SCC（ESCC）。PD-L1 抒发是 ESCC 一线 ICIs 调治的惟一临床适用生物记号物，但对 ICIs 的反应存在互异，新的预测性生物记号物正在探索中。此外，新式抗体-药物偶联物（ADC）有望用于晚期 ESCC。本文概述了晚期 ESCC 潜在靶向和免疫调治的近况和过去长进。

研究配景

食管癌是内行第七大常见癌症，亦然癌症联系圆寂的第六大原因。在好意思国，40% 的食管癌病例会诊时处于晚期，转换至区域淋凑趣儿和/或辽阔器官。尽管全身化疗是转换性或不行切除食管癌的表率调治，但最近的临床考验讲明，中位总生计期（OS）约为 12-13 个月，提醒预后不良。

食管癌无为分为两大组织学亚型：腺癌和鳞状细胞癌（SCC）。腺癌在西方国度更为普遍，无为累及食管下段和胃食管接壤部（GEJ），与痴肥和胃食管反流病联系。关于腺癌，临床考据的生物记号物和相应的疗法包括 HER2 抒发，提醒可进行曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗调治，以及要领性圆寂配体 1（PD-L1）抒发，率领抗要领性圆寂 1（PD-1）抗体（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）的使用。最近的研究显现，zolbetuximab（佐妥昔单抗）长入化疗用于 CLDN18.2 阳性胃和 GEJ 癌患者可延迟 OS。Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）在 2 期考验中也显现出对 FGFR2b 过抒发或 FGFR2 扩增的胃和 GEJ 癌的讲求收尾。比较之下，ESCC 在东亚、南非和东非普遍存在，在这些地区，抽烟和饮酒是已知的危急身分。PD-L1 抒发是 ESCC 一线 ICIs 调治的惟一临床适用生物记号物，需要进一步建树以改善晚期 ESCC 患者的预后。此外，在各样癌症类型（包括 ESCC）的癌症基因组测序中，报说念了基于轮回肿瘤 DNA（ctDNA）的下一代测序（NGS）分析的遵守，盘活时候较短，而且与基于组织的分析比较大概反应肿瘤异质性。本文概述了晚期 ESCC 潜在靶向和免疫调治确刻下进展和过去长进。

张开剩余91%

ESCC的分子特征

通过全外显子组测序或全基因组测序进行癌症基因组分析关于了解致癌机制和癌症进展至关伏击。癌症基因组图谱将 ESCC 分为三种分子亚型：ESSC1-3。ESCC1 在亚洲患者中常见，其特征是 NRF2 通路变嫌，该通路相通对氧化应激的符合。NFE2L2 突变与不良预后和化疗耐药性联系。此外，存在高频的 SOX2 和/或 TP63 扩增。有研究正在探索 NRF2 扼制剂和靶向 SOX2/TP63 依赖性手脚 ESCC1 的潜在调治技能。ESCC2 常见于东欧和南好意思患者，具有较高的 NOTCH1 或 ZNF750 突变率、更频繁的 KDM6A 和 KDM2S 失活、CDK6 扩增以及 PTEN 或 PIK3CA 失活。NOTCH1 和 PI3K 通路中可靶向变异的存在提醒 ESCC2 潜在的调治明锐性。ESCC3 仅发生在北好意思患者中，其特征是 PI3K 通路激活和 KMT2D/MLL2 体细胞变嫌以及 SMARCA4。与 ESCC2 近似，ESCC3 中 PI3K 通路激活可能提供 PI3K 扼制剂靶向调治契机。全面分子检测限制的扩大正在揭示精确医疗的潜在靶点，格外是关于 ESCC。这方面学问的激增有可能导致针对个体患者的创新疗法（图 1、表 1）。

图1

表1

EGFR靶向调治

表皮滋长因子受体（EGFR）是受体酪氨酸激酶卵白家眷的一员，可促进下贱 MAPK 通路信号转导，从而促进细胞增殖。EGFR 在 30%-90% 的 ESCC 病例中过抒发，而且与不良预后联系。EGFR 扼制剂，包括单克隆抗体（mAb）和酪氨酸激酶扼制剂（TKI），用于晚期 ESCC 患者的疗效已在多项临床考验中进行评估，但迄今为止尚未显现 EGFR 扼制剂带来权臣的生计获益。

一项吉非替尼调治化疗后进展的食管癌的 3 期（COG）考验在经治晚期食管癌患者中比较了 EGFR-TKI 吉非替尼与劝慰剂，未显现主要尽头 OS 有权臣改善。该考验中 24% 的患者患有 ESCC，ESCC的无进展生计期（PFS）获益较小，风险比（HR）为 0.72（95% CI，0.48-1.08）。值得堤防的是，EGFR FISH 阳性肿瘤的 OS 改善（20.2%），HR 为 0.59（95% CI，0.35-1.00）。此外，吉非替尼的生计获益在 EGFR 扩增患者中富集（7.2%），HR 为 0.21（95%CI，0.07-0.64）。另外，第二代 EGFR TKI 阿法替尼单臂 II 期考验显现，40 例 ESCC 患者的客不雅缓解率（ORR）为 14.3%；伏击的是，11 例 EGFR 扩增肿瘤患者的 ORR 加多到 27%。近似地，EGFR-TKI 拉帕替尼 1b 期考验显现，在 50 例既往接受过调治的 EGFR 过抒发或扩增的晚期 ESCC 患者中，ORR 为 20.0%，中位 PFS 为 3.4 个月。

在一项随即 2 期考验中，抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗与顺铂加氟尿嘧啶（CF）长入调治晚期 ESCC 未带来权臣获益。相通，3 期 POWER 考验比较了帕尼单抗长入 CF vs 单独 CF 手脚晚期 ESCC 患者的一线调治，但由于潜在的安全问题而间隔入组。在 145 例患者中，在 CF 中加入帕尼单抗未不雅察到 OS 改善。此外，西妥昔单抗长入放化疗调治局部晚期 ESCC 的 3 期考验未能评释生计获益。这些研究莫得通过 EGFR 抒发或扩增富集患者。这些收尾提醒，患者富集和毒性处治关于建树抗 EGFR mAb 疗法长入化疗用于晚期 ESCC 至关伏击。一项权谋中的 3 期考验将探索莱洛替尼三线调治 EGFR 过抒发晚期 ESCC 患者是否优于表率化疗（NCT04415853）。

较新的调治性抗体最近在临床考验中进行了评估。Sym004 是一种靶向 EGFR 非重迭表位的两种嵌合 IgG1 抗体的 1：1 搀和物，在 30 例晚期 ESCC 患者中疗效中等，ORR 为 16.7%，尽管尚未对 ESCC 进行进一步建树。埃万妥单抗是一种与 EGFR 和 cMET 细胞外结构域招引的新式双特异性抗体，于 2021 年取得 FDA 批准用于佩带 EGFR 外显子 20 插入突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，最近 III 期 MARIPOSA-2 考验显现，其与化疗长入用于奥希替尼调治后进展的 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 置换突变的 NSCLC 可改善 PFS。埃万妥单抗单药调治 EGFR 和/或 MET 过抒发 ESCC 患者的 2 期考验显现，ORR 为 10.7%，中位 PFS 为 4.1 个月，提醒对 EGFR 和/或 MET 过抒发的 ESCC 具有潜在的抗肿瘤活性。

FGFR靶向调治

FGFR 家眷由 FGFR1、2、3 和 4 组成，在相通细胞周期和血管生成中起关节作用。在 ESCC 中，FGFR1 扩增是最常见的变嫌，发生频率为 9% 到 21%。一项聚首分析包括了 2326 例接受手术的 ESCC 患者，发现 FGFR1 扩增与较差的 OS 和 DFS 权臣联系。Futibatinib（福巴替尼）是一种口服、高遴荐性、不行逆的 FGFR1-4 扼制剂。一项 futibatinib 调治 197 例晚期实体瘤患者（包括 3 例佩带 FGF/FGFR 变异的食管癌患者）的大型 1 期剂量彭胀研究显现，ORR 为 13.7%。可是，大大齐缓解者佩带 FGFR2 或 FGFR3 变嫌，包括和会/重排、突变或扩增；在 2 例 FGFR1 扩增患者中未不雅察到缓解。最近，一项 II 期考验评估了 futibatinib 在轮回肿瘤 DNA 检出 FGFR 变异的实体瘤患者中的疗效和安全性的。在 26 例患者中，5 例患者阐发客不雅缓解，阐发的 ORR 为 19.2%；可是，2 例食管癌患者未取得客不雅缓解。与之前的 1 期研究一样，5 例缓解者佩带 FGFR2 扩增（n = 2）、FGFR3 突变（n = 2）和 FGFR2 和会。恭候 FGFR 变异 ESCC 的进一步调治，尤其是在 ESCC 中常见的 FGFR1 扩增。

PI3K/AKT/mTOR靶向调治

PI3K/AKT/mTOR 通路在包括 ESCC 在内的各样恶性肿瘤的肿瘤细胞滋长、增殖和存活中认知作用。PIK3CA 突变（主要位于外显子 9 或 20）和扩增分裂在 7%–21% 和 27%–60% 的 ESCC 病例中检测到。一项 2 期研究显现，在 42 例既往接受过调治的晚期 ESCC 患者中，口服泛 I 类 PI3K 扼制剂 buparlisib（BKM120）的疾病步骤率为 51.2%，中位 PFS 为 2.3 个月。尽管 8 例患者中有 2 例 PIK3CA 或 PTEN 突变患者竣事了部分缓解，但由于样本量有限，PI3K 通路激活与 PI3K 扼制剂疗效之间的联系性仍然未知。ESCC 对 PI3K 扼制剂的耐药机制在细胞系和异种移植模子中被以为是 PI3K/AKT 非依赖性 mTOR 激活。EGFR、AXL 或 PKC 扼制剂被以为不错克服对 PI3K 扼制剂的耐药性，需要进一步研究。

CDK4/6靶向调治

细胞周期通路主要由 CCND1 和 CDK4/6 扩增以及 CDKN2A 和 RB1 缺失激活，表面上是 ESCC 的调治靶点。CCND1、CDK6 和 CCNE1 扩增分裂见于 57%、16% 和 4% 的 ESCC 病例。口服 CDK4/6 扼制剂哌柏西利 NCI-MATCH 考验显现，在 32 例可评估的 CCND1、2 或 3 扩增的难治性晚期实体瘤患者中，12 例（37.5%）疾病强壮，未不雅察到部分缓解。在另一项 2 期考验中，接受哌柏西利调治的食管癌或胃癌患者也未取得客不雅缓解，在 5 例晚期 ESCC 患者中，1 例疾病强壮约 5 个月。基于这两项哌柏西利 2 期研究，CDK4/6 扼制剂单药调治对晚期 ESCC 的临床益处很小。因此，调治建树已向长入疗法发展。最近，有临床考验正在探索 CDK4/6 扼制剂长入 EGFR-TKI 阿法替尼或抗 PD-1 抗体卡瑞利珠单抗用于晚期 ESCC（NCT05865132，NCT04866381）。

MAT2A/PRMT5靶向调治

MTAP 编码 S-甲基-5′-硫代腺苷（MTA）磷酸化酶，一种参与多胺代谢和蛋氨酸合成的抑癌因子。在各样癌症中，MTAP 频繁与周边的抑癌基因 CDKN2A 和 CDKN2B 共同缺失。MTAP 缺失会产生特定的代谢脆弱性，可用于调治靶点。这是由于扼制 MTAP 劣势细胞中的蛋氨酸腺苷转换酶 2 α（MAT2A）或卵白精氨酸甲基转换酶 5（PRMT5）引起的。MTAP 减少导致 MTA 蕴蓄，扼制 PRMT5。因此，短少 MTAP 的细胞推崇出较低的 PRMT5 活性和较高的 PRMT5 明锐性。MAT2A 在产生 PRMT5 的底物 S-腺苷甲硫氨酸中的作用至关伏击；其缺失遮挡 MTAP 缺失细胞的滋长和 PRMT5 活性。此外，MTAP 缺失使联系卵白明锐，隆起了 PRMT5 手脚癌症调治靶点的后劲。一项 1/2 期临床考验（NCT05094336）当今正在进行中，探索 PRMT5 扼制剂 AMG 193 在 MTAP 缺失晚期实体瘤患者中的安全性和潜在疗效。在调治后至少进行了一次扫描的 31 例患者中，5 例阐发 PR，包括 1 例食管癌患者。

NRF2靶向调治

核因子（红细胞繁衍的 2）样 2（NRF2 或 NFE2L2）突变见于 10%-22% 的 ESCC 病例（尤其是 ESCC1 亚型），在相通氧化和亲电应激中认知伏击作用。NRF2 激活应酬氧化应激，产生对化疗或放疗的耐药性和肿瘤滋长。此外，NRF2 的功能受 Kelch 样 ECH 联系卵白 1（KEAP1）泛素化和随后的降解相通。NRF2 错义突变无为议论在 KEAP1 招引域，尤其是氨基酸 21-36 和 74-86，这些突变会遮挡降解，跟着 NRF2 靶基因的握续抒发，升高 NRF2 水平。ESCC 量度可袭取靶向 KEAP1-NRF2 的调治计谋。探索了 NRF2 强效扼制剂，包括鸦胆子苦醇、常山酮和 ML385 在各样肿瘤中的疗效和安全性，但未显现权臣疗效。first-in-class KEAP1 激活剂 VVD-130037 的评估刚刚初始，将探索在晚期实体瘤患者中的安全性、药代能源学、药效学和初步疗效（NCT05954312）。

YAP1靶向调治

Hippo 通路在器官发育和组织稳态中起着至关伏击的作用，其失调与癌症的发生发展联系。格外是，Hippo 通路的下贱效应子 YAP（Yes 联系卵白）在很多癌症中极端激活，导致肿瘤酿成和调治耐药性。靶向 YAP1 信号通路的 1 期临床考验正在进行中。IK-930（NCT05228015）是一种遴荐性 TEAD 扼制剂。TEAD 与 YAP1 酿成转录复合物，相通参与癌症进展、转换和调治耐药的关节基因的抒发。IK-930 有望认知抗肿瘤作用，其扼制 TEAD 依赖性转录，从而扼制这些基因的抒发。临床前研究显现，其手脚单一疗法以及与靶向疗法（如 MEK 和 EGFR 扼制剂）长入使器具有抗肿瘤活性。

ION537（NCT04659096）是一种期骗下一代反义寡核苷酸（ASO）技巧的 YAP1 扼制剂。ASO 与 YAP1 mRNA 特异性招引，扼制其翻译或促进 mRNA 降解，导致 YAP1 卵白抒发权臣缩小并扼制 YAP1 依赖性肿瘤滋长和存活信号。天然这些考验正在进行中，但 YAP1 在 ESCC 中频繁过抒发提醒，靶向该通路可能为 ESCC 患者提供一种有长进的调治门径。

抗血管生成靶向调治

血管生成是癌症微环境的记号。肿瘤脉管系统的特征是未锻真金不怕火的结构，周细胞遮蔽不透彻，内皮细胞粘附受损。这种显露的性质扼制抗癌药物向肿瘤部位的寄递，而受损的内皮细胞粘附促进癌细胞侵入血管。抗血管生成药物被以为不错立异癌症微环境中的这些极端，长入使用时可能会增强化疗、放疗和免疫调治的疗效。

阿帕替尼是一种新式 VEGFR2 酪氨酸激酶扼制剂，在 ESCC 中显现出疗效。在中国进行的一项 II 期考验中，阿帕替尼的中位无进展生计期为 113 天，客不雅缓解率为 12.5%。

安罗替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶扼制剂，靶向 VEGFR 1-3、FGFR 1-4、血小板繁衍滋长因子受体（PDGFR）α 和 β、RET 和 c-KIT。一项 II 期双盲、随即对照考验在既往接受过调治的晚期或转换性 ESCC 患者中比较了安罗替尼与劝慰剂，收尾显现主要尽头 PFS 权臣改善。安罗替尼组的中位PFS为3.02个月（95% CI，2.63-3.65），劝慰剂组为1.41个月（95% CI，1.38-1.41）（HR 0.46，95% CI，0.32-0.66，p ≤ 0.001）。

当今正在进行安罗替尼长入化疗的临床考验。包括一项安罗替尼长入紫杉醇温暖铂手脚复发/晚期 ESCC一线调治的多中心、单臂 II 期研究（NCT04063683），以及一项安罗替尼长入伊立替康的 II 期考验（NCT03387904）。

抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物（ADC）是一类靶向调治，期骗与细胞毒性有用载荷/弹头衔接的单克隆抗体将其率领至过抒发靶点的癌细胞。在胃肠说念癌症中，由抗 HER2 抗体和 DXd（拓扑异构酶 I 扼制剂 exatecan 的繁衍物）组成的德曲妥珠单抗（T-DXd）已被批准用于 HER2 阳性胃癌。最近，FDA 加快批准 T-DXd 用于短少有用调治遴荐的经治 HER2 阳性（IHC3+）不行切除或转换性实体瘤患者。该批准基于临床考验 DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 和 DESTINY-CRC02 的 ORR 温暖解握续时候（DOR）数据。这些考验主要体恤 ORR 和 DOR，显现出有但愿的疗效。在 DESTINY-PanTumor02 中，ORR 为 51.4%（95% CI，41.7-61.0），中位 DOR 为 19.4 个月（限制，1.3-27.9）。DESTINY-Lung01 的 ORR 为 52.9%（95% CI，27.8-77.0），中位 DOR 为 6.9 个月（限制，4.0-11.7）。终末，在 DESTINY-CRC02 中，ORR 为 46.9%（95% CI，34.3-59.8），DOR 为 5.5 个月（限制，1.3-9.7）。此外，新出现的字据标明了 T-DXd 对 ctDNA 检出 ERBB2 扩增的肿瘤患者的疗效。日本的 2 期 HERALD 考验评估了 T-DXd在基于 ctDNA 的 ERBB2 扩增的晚期实体瘤中的疗效和安全性（UMIN000029315）。在 62 例入组患者中，35 例（56.5%）达到部分缓解；纳入了 12 例食管癌患者（主淌若 ESCC），ORR 为 50%。尽管仅在 2%-3% 的 ESCC 患者中发现 ERBB2 扩增，但 HERALD 考验的有但愿的收尾提醒了基因检测对 ESCC 的伏击性。基于这些发现，过去研究应侧重 T-DXd 用于 ctDNA 佩带 ERBB2 扩增的肿瘤患者取得监管批准。

DS-7300a（I-DXd）是一种含有 DXd 的抗 B7-H3 ADC，在 1 期考验中也显现出对 ESCC 的讲求疗效。B7-H3 属于 B7 卵白家眷，在 30%-70% 的 ESCC 中过抒发。B7-H3 相通 T 细胞活性，增强细胞移动和侵袭。在 28 例接受 DS-7300a 调治的 ESCC 患者中，6 例阐发客不雅缓解，阐发缓解率为 21%。整合素 β6 在 ESCC 中的抒发高于普遍食管组织，有助于肿瘤微环境中的细胞粘附、移动和增殖以及血管生成。SGN-B6A 是单甲基澳瑞他汀 E 与抗整合素 β 6 单克隆抗体偶联而成的 ADC，I 期考验显现，在食管癌中的缓解率为 33%（4/12）。靶向 ESCC 中过抒发卵白的 ADC 是一种新式、有但愿的调治门径，需要无间研究。

ICI长入调治

抗 PD-1 抗体已显现出对晚期 ESCC 和其他恶性肿瘤的讲求疗效。KEYNOTE-181 考验是一项 3 期考验，比较了帕博利珠单抗单药调治与紫杉烷或伊立替康表率化疗手脚晚期 ESCC 和食管腺癌的二线调治，收尾显现，总体东说念主群的 OS 延迟，PD-L1 阳性（长入阳性分数 ≥10）ESCC 患者获益较多。相通，ATTRACTION-3 是一项 3 期考验，比较纳武利尤单抗单药调治与表率紫杉烷化疗手脚晚期ESCC 的二线调治，收尾显现，介意向调治东说念主群中，纳武利尤单抗单药调治的 OS 延迟。PD-L1 手脚生物记号物的作用存在互异可能是由于两项考验之间组织学类型、种族配景、PD-L1 评估和阈值以及统计门径的互异。随后，RATIONALE-302 考验显现，替雷利珠单抗单药调治手脚晚期 ESCC 的二线调治优于表率化疗，岂论 PD-L1 抒发（肿瘤区域阳性率）怎么。

最近，来自关节随即 3 期考验的数据显现，在一线化疗中加入抗 PD-1 抗体可权臣改善 OS。KEYNOTE-590 考验探索了帕博利珠单抗长入 CF vs 劝慰剂长入 CF 手脚 ESCC 和食管腺癌的一线调治，收尾显现，PD-L1 CPS ≥10 的患者和通盘随即患者的 OS 均有权臣改善。近似地，CheckMate-648 和 RATIONALE-306 考验分裂标明，关于 PD-L1 阳性晚期 ESCC 和通盘随即患者，在表率一线化疗中加入纳武利尤单抗和替雷利珠单抗可延迟 OS。在 CheckMate-648 考验中，另一种长入疗法，纳武利尤单抗加伊匹木单抗 [抗细胞毒性 T 淋巴细胞联系卵白 4（CTLA-4）抗体] 手脚一线调治，在 PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数（TPS） ≥1 和通盘随即患者中，也显现比较 CF，OS 权臣延迟。值得堤防的是，在 PD-L1 TPS ≥1 东说念主群中，接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗调治的患者的透彻缓解率是 CF 的三倍（18% vs 5%）；可是，在这些东说念主群中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗未推崇出权臣的 PFS 上风（表 2）。

表2

抗 PD-1 抗体长入化疗或抗 CLTA4 抗体对 PD-L1 阴性患者的临床益处存在争议。一项包括九项关节考验的基于患者数据的寥寂聚首分析显现，在 PD-L1 TPS <1% 的患者中，抗 PD-1 抗体长入化疗手脚一线调治未带来权臣的 OS 改善（HR，0.91；95% CI，0.74-1.12）。 相背，在 CPS < 10 患者中，与单独化疗比较，抗 PD-1 抗体长入化疗带来中等的 OS 改善（HR，0.77；95% CI，0.62-0.94）。可是，另一项聚首分析标明，抗 PD-1抗体长入化疗比较单独化疗手脚 PD-L1 低抒发（岂论 TPS 或 CPS）的晚期 ESCC 患者的一线调治，可能改善 OS：TPS <1% 的 HR 为 0.74（95% CI，0.56-0.97；P = 0.0312），CPS <10的 HR 为 0.77（95% CI，0.66-0.89;P = 0.0007）。这种互异可能是由于随即考验之间的异质性。具体来说，ESCORT-1st、JUPITER-06 和 ORIENT-15 考验主要触及亚洲东说念主群，而 KEYNOTE-590 和 CheckMate 648 考验有超越 30% 的非亚洲东说念主群。亚洲和高加索 ESCC 东说念主群之间的遗传和临床互异可能会影响免疫检查点扼制剂的疗效。PD-L1 抒发不是晚期 ESCC 患者免疫调治的普遍适用或安谧的预测记号物。

CheckMate 648 考验的探索性生物记号物分析提醒，纳武利尤单抗长入化疗对 CDKN2A 突变或 CCND1 扩增患者的疗效有限。近似地，在 NOTCH1 突变患者中可能不雅察到纳武利尤单抗加伊匹木单抗的疗效有限。此外，较高的炎症和较低的 β-catenin 基因抒发特征与纳武利尤单抗长入化疗和纳武利尤单抗长入伊匹木单抗的生计获益联系，而较低的基质基因抒发特征与纳武利尤单抗长入化疗的生计获益联系。此外，JUPITER-06 研究中 486 例患者的肿瘤样本进行了全外显子组测序，抗 PD-1 抗体特瑞普利单抗长入一线化疗延迟了中国晚期 ESCC 患者的 OS，提醒免疫致癌分类不错预测一线化疗加抗 PD-1 抗体的疗效。具有免疫原性特征的患者，包括 CNA 校正的 TMB 高、HLA-I/II 各样性和 B62-non1501 超型，特瑞普利单抗长入化疗预后讲求，而 PIK3CA 突变、TET2 突变、22q11.21 扩增或 1q21.3 扩增这些致癌变嫌与特瑞普利单抗长入化疗的疗效较低联系。对基因组、表不雅基因组、转录组和卵白质组学数据的详细分析将 ESCC 分为四种不同的亚型：细胞周期通路激活型、NRF2 致癌激活型、免疫扼制型和免疫相通型。免疫相通型富含 CD8 阳性 T 细胞和巨噬细胞，与对免疫疗法较好的反应联系。

其他研究正在评估更新的抗 PD-1/PD-L1 抗体加化疗长入计谋手脚晚期 ESCC 的一线调治。SKYSCRAPER-08 考验显现了新式免疫疗法在 ESCC 中有但愿的收尾。与单独化疗比较，抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗、抗 TIGIT 抗体 tiragolumab 长入化疗权臣改善了主要尽头 OS 和 PFS（中位 PFS 6.2 个月，HR 0.56，95% CI 0.45-0.70，中位 OS 15.7 个月，HR 0.70，95% CI 0.55-0.88）。可是，tiragolumab 的作用仍不了了。1/2 期 MORPHEUS-EC 考验显现，在阿替利珠单抗长入化疗的基础上加入 tiragolumab 的 ORR 更高（67.7% vs. 53.8%）。尽管如斯，阿替利珠单抗组和 tiragolumab 组的 OS 莫得权臣互异（中位 OS 16.0 个月vs 13.1 个月，HR 0.80，95% CI，0.49-1.30）。

正在建树 ICI 长入各样疗法（包括靶向疗法）。LEAP-014 考验正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗 vs 帕博利珠单抗+化疗手脚晚期 ESCC 的一线调治（NCT04949256）。仑伐替尼可能通过减少肿瘤联系巨噬细胞来增强免疫活性。初步收尾显现可接受的安全性和有但愿的疗效。I 期研究显现，futibatinib 长入帕博利珠单抗对晚期 ESCC 有用（NCT05945823）。FGFR 扼制剂可能通过减少免疫扼制细胞来增强免疫活性。在 39% 的 ICI 初治患者和 6% 的 ICI 经治患者中不雅察到部分缓解。EGFR 扼制剂与 ICI 长入疗法正在探索中。评估阿法替尼长入 ezabenlimab 的 II 期考验讲明，36.8% 的 ICI 初治患者达到部分缓解。另一项考验正在探索阿法替尼长入特瑞普利单抗用于 EGFR 过抒发或扩增的经治 ESCC（NCT04880811）。此外，如前所述，CDK4/6 扼制剂与 ICI 长入疗法也正在研究中。

ICIs 长入放疗也可能有用。关于不行切除的局部晚期 ESCC，三项临床考验正在评估这种门径。KUNLUN 考验正在比较抗 PD-L1 抗体度伐利尤单抗vs劝慰剂长入同期性根治性放化疗（CRT）。近似地，KEYNOTE-975 考验正比较抗 PD-1 抗体帕博利珠单抗vs劝慰剂长入根治性 CRT。这些研究旨在评估 ICI 与表率放疗长入在该患者群体中的疗效。SKYSCRAPER-07 考验是一项随即、双盲、劝慰剂对照的 III 期研究，正在评估阿替利珠单抗+ tiragolumab、单独阿替利珠单抗或劝慰剂在根治性 CRT 后无疾病进展的不行切除 ESCC 患者中的疗效和安全性。这些正在进行的考验有助于咱们了解在 ESCC 的调治中，最好的放化疗和 ICI 长入疗法。

总 结

尽管对 ESCC 的分子图谱有了更多了解，但基于特定突变的靶向疗法仍然不解确。本综述强调了刻下 EGFR 靶向调治的局限性以及正在探索有长进的靶点（如FGFR、MTAP、KEAP1-NRF2 通路）。抗体-药物偶联物也有望成为过去的调治计谋。免疫疗法的出现，尤其是抗 PD-1 抗体，改善了 ESCC 的预后；可是，用于预测 ICI 疗效的稳腾达物记号物仍然是一个关节的未满足需求。正在进行的临床考验（包括 LEAP-014 考验）正在探索 ICIs +其他药物的新式长入疗法能否增强疗效。

量度过去，主要挑战包括建树更有用的靶向疗法、识别新的调治靶点以及详情免疫疗法的安谧预测性生物记号物。基因组测序技巧的越过加深了咱们对 ESCC 基因组和肿瘤微环境的了解。通过应酬这些挑战，不错预期在不久的将来调治计谋和患者预后将得到权臣改善。

参考文件：

Amane Jubashi, Daisuke Kotani, Takashi Kojima, Naoko Takebe, Kohei Shitara, Current landscape of targeted therapy in esophageal squamous cell carcinoma开云「中国」Kaiyun官网登录入口, Current Problems in Cancer, Volume 53, 2024, 101152, ISSN 0147-0272, https://doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2024.101152.

发布于：江苏省